Il lipedema è una patologia cronica caratterizzata dall’accumulo patologico e doloroso di tessuto adiposo sottocutaneo, con frequente coinvolgimento degli arti e risparmio delle estremità. Le caratteristiche istologiche evidenziano alterazioni infiammatorie e fibrotiche del tessuto connettivo. Si riconoscono tre stadi clinici, con progressivo aumento del tessuto patologico e delle nodulazioni; in forme avanzate possono coesistere alterazioni linfatiche. Sebbene un ruolo degli estrogeni nella patogenesi sia ampiamente ipotizzato, l’analisi di una coorte di oltre 350 pazienti suggerisce una sensibilità ormonale eterogenea e la possibile partecipazione di molteplici assi endocrini. La prevalenza di obesità (≈40%), obesità viscerale, insulino-resistenza (39,2%), disfunzioni ovulatorie e ipotiroidismo (23%) risulta elevata, così come la frequenza inattesa di tiroidite autoimmune (oltre 35%). Tra le comorbidità più comuni emerge una marcata insufficienza di vitamina D (84,6%). Il peso corporeo influenza significativamente l’esordio e la progressione del lipedema, con anticipazione dell’insorgenza e maggiore severità negli individui in sovrappeso già al menarca. L’elevata familiarità (circa 80%) sottolinea l’importanza di strategie preventive precoci. Una gestione multidisciplinare con approfondita valutazione endocrino-metabolica appare cruciale, anche in relazione ai potenziali benefici dei farmaci agonisti del GLP-1 nel trattamento delle comorbidità associate.
Con il termine “Lipedema” si identifica una patologia definita per la prima volta da Allen e Hines nel 1940 caratterizzata da un aumento del tessuto adiposo sottocutaneo associato ad edema transitorio, aggravato dalla prolungata stazione eretta e dal caldo nella stagione estiva [1].
Il Lipedema è una malattia cronica che si manifesta con un’apposizione di tessuto adiposo sottocutaneo patologico e dolente.
La malattia potenzialmente piò interessare qualsiasi distretto corporeo, ma più frequentemente interessa gli arti inferiori e gli arti superiori risparmiando, in genere, le estremità (mani e piedi) con conseguente marcata sproporzione tra il volume degli arti e quello del tronco. Il tessuto adiposo nei distretti affetti da Lipedema presenta caratteristiche istologiche di tipo infiammatorio e fibrotico che non interessano solamente gli adipociti ma che coinvolgono tutto il tessuto connettivo lasso sottocutaneo (di cui gli adipociti sono parte)[2-4]. Si differenziano principalmente 3 stadi del Lipedema in base alle caratteristiche cliniche della cute e del tessuto sottocutaneo.
L’impatto della malattia aumenta con lo stadio clinico:
- Stadio I: la superficie cutanea è liscia, sono palpabili piccole nodulazioni sottocutanee dovute alle alterazioni fibrotiche del tessuto connettivo lasso;
- Stadio II: il tessuto patologico è di maggior entità rispetto allo stadio I e sono presenti irregolarità cutanee dovute alla progressione delle alterazioni tissutali in senso fibrotico ed all’eccesso di tessuto. Le nodulazioni possono essere più numerose e più grandi;
- Stadio III: il tessuto patologico è ulteriormente aumentato e fibrotico, le nodulazioni sono numerose e di grandi dimensioni, vi sono lobi di tessuto sovrastante [3].
Alcuni autori hanno utilizzato il termine “lipo-linfedema” o Stadio IV per definire la presenza di alterazioni linfologiche che insorgono in uno stadio 3 particolarmente avanzato, mentre altri hanno definito “linfo-Lipedema” il quadro clinico in cui vi è una coesistenza delle due patologie nello stesso paziente, ossia quando le alterazioni del sistema linfatico insorgono e progrediscono parallelamente al Lipedema e possono manifestarsi in ogni stadio della malattia, anche nelle fasi più iniziali [5].
Fino a pochi anni fa il tessuto adiposo era considerato un tessuto solamente “passivo”, deputato all’accumulo di energia in eccesso sotto forma di grasso. Nel corso degli anni, è stato in seguito dimostrato che questo tessuto si comporta, a tutti gli effetti, come un organo endocrino in grado di secernere sostanze ormonali e coinvolto attivamente nella regolazione delle funzioni cellulari attraverso una complessa rete di segnali endocrini, paracrini e autocrini che influenzano la funzione di altri tessuti e organi, come, ad esempio, ipotalamo, pancreas, fegato, muscolo scheletrico, reni, l’endotelio e il sistema immunitario [6]. Dal momento che il Lipedema si manifesta spesso in coincidenza con lo sviluppo puberale, con l’utilizzo di contraccettivi ormonali, con gravidanza e menopausa, è stata ipotizzata una relazione tra la malattia e le variazioni dell’assetto ormonale, in particolare degli estrogeni [7]. L’ipotesi che gli estrogeni abbiano un’influenza sul Lipedema è supportata anche dall’evidenza che la malattia è stata riscontrata anche in soggetti di sesso maschile con alterato bilancio tra estrogeni e androgeni. Ed un altro aspetto molto interessante, a nostro parere, è anche semplicemente la considerazione dell’effetto che gli steroidi sessuali hanno sul sistema vascolare, sia sul versante arterioso che sul versante venoso. A proposito di questo, ad esempio, è stato dimostrato che gli estrogeni ed il progesterone hanno un effetto di vasodilatazione mediato da molteplici meccanismi e vie di segnale che si manifestano durante le fisiologiche fluttuazioni ormonali del ciclo mestruale e della gravidanza che determinano un aumento del diametro dei vasi venosi e un allungamento dei tempi di chiusura delle valvole venose e che potrebbero quantomeno spiegare uno dei motivi del peggioramento della sintomatologia spesso riferita dalle pazienti affette da Lipedema durante la fase luteinica del ciclo e durante la gravidanza. Ma questo aspetto potrebbe anche essere uno dei fattori scatenanti l’insorgenza della malattia (8-11). Quello che stiamo cercando di chiarire osservando la nostra popolazione di oltre 350 donne affette da Lipedema, di età compresa tra i 12 e i 76 anni, è che una stretta relazione tra gli estrogeni ed il Lipedema potrebbe non essere sempre così presente, dal momento che la malattia insorge in concomitanza con il menarca nella maggior parte dei casi (57.8%) ma nei restanti casi è stata osservata anche un’insorgenza che avviene prima del menarca (22.8%), dopo la pubertà (16.1%) oppure, seppur in casi rari in seguito alla menopausa (3.3%) [12]. Inoltre, la relazione con l’assunzione di estro-progestinici o con la gravidanza non è sempre presente come viene spesso sostenuto o riportato in letteratura: di fatto, nella nostra popolazione, il principale fattore peggiorativo che viene riferito è stato l’aumento di peso, riferito nel 54% dei casi, seguito da gravidanza e allattamento nel 53%, mentre il peggioramento in seguito all’assunzione di estroprogestinici ha interessato il 44% della popolazione.
In altre parole, queste osservazioni, potrebbero far crescere il realistico dubbio che vi siano differenti fenotipi clinici con diversa sensibilità agli estrogeni. Dall’altra parte, come è ormai assodato un ruolo fondamentale degli estrogeni sulla disposizione del tessuto adiposo sia nell’uomo che nella donna [13], è altrettanto affascinante il fatto che in altre endocrinopatie, la distribuzione del tessuto adiposo è molto spesso suggestiva dell’alterazione ormonale sottostante (e delle conseguenze metaboliche), come ad esempio si può osservare nelle donne affette da iperandrogenismo o in caso di ipercortisolismo, oppure negli uomini affetti da ipogonadismo. Ed in questo senso, non può sfuggire ed è allo stesso tempo particolarmente curioso, che la classica conformazione corporea della donna affetta da iperandrogenismo, denominata di tipo “androide”, possa essere quasi l’opposto di quanto si osserva nella maggior parte delle donne affette da Lipedema. Ma nel caso specifico del Lipedema, non vi è solamente una particolare conformazione corporea, ma, soprattutto, la presenza di dimostrate alterazioni tissutali istologiche e di dirimenti segni e sintomi che differenziano una condizione fisiologica da una condizione patologica.
Pur riconoscendo un possibile ruolo fondamentale agli estrogeni nella patogenesi e nell’evoluzione della malattia, supponiamo che sia possibile che vi sia il coinvolgimento di più sistemi ormonali, in linea teorica, quantomeno di tutti gli assi ormonali che hanno un effetto dimostrato sulla crescita, sul metabolismo e sullo stato funzionale delle cellule che compongono il tessuto adiposo, come ad esempio l’asse ipofisi-ovaio ed ipofisi-surrene, compresi quindi gli androgeni ed il cortisolo, l’asse ipofisi-tiroide, il metabolismo glucidico e l’asse GH-IGF-1. E questo, in parte, è anche quanto sta emergendo dalla nostra esperienza quotidiana. I meccanismi sono probabilmente molto complessi e il coinvolgimento del sistema ormonale, a sua volta, potrebbe essere di tipo primitivo oppure di tipo secondario. Ma cercando di semplificare le cose, iniziamo dalla semplice osservazione che, almeno nella nostra popolazione, la prevalenza dell’obesità, definita con la presenza di un BMI > a 30 kg/m2, è di circa il 40%. E, diversamente da quanto previsto considerato il fenotipo “ginoide” che caratterizza il Lipedema (anche se non sempre), abbiamo avuto un riscontro di un incremento della circonferenza della vita oltre agli 80 cm, limite considerato utile per diagnosticare l’obesità viscerale secondo l’lnternational Diabetes Federation (IDF) e l’ European Association for the Study of Obesity (EASO) nel 84.9% dei casi ed un riscontro di una circonferenza vita > a 88 cm, valore considerato equivalente alla presenza di BMI > 30 kg/ m2 dalla European Society of Endocrinology (ESE), nel 63.9% dei casi.
Questo dato già supporta l’importanza di un adeguato studio endocrino-metabolico in queste pazienti, tenendo tuttavia presente che l’aumento della circonferenza della vita potrebbe essere dovuto anche alla presenza di Lipedema a livello addominale e che dovrà essere approfondito. E’ noto che un incremento del BMI comporta una modifica dell’equilibrio ormonale, tra questi il primo è quello del l’insulino-resistenza. Allo stesso tempo, è possibile che vi siano endocrinopatie concomitanti, favorenti o causa dell’obesità, che necessitano di essere adeguatamente inquadrate e la cui diagnosi potrebbe risultare difficile per le alterazioni ormonali causate dalla stessa obesità [14]. Come già detto, la presenza di un’alterazione del metabolismo glucidico rappresenta il primo aspetto che deve essere valutato, ed a nostro avviso, la determinazione della sola glicemia a digiuno non è sufficiente ad escluderne la presenza, essendo molto più frequente il riscontro di quadri di insulino-resistenza (anche severi) piuttosto che alterazioni della glicemia. Nella nostra popolazione, considerando i casi di iperglicemia a digiuno (IFG), di ridotta tolleranza al glucosio (IGT) e di insulino-resistenza (valutati con HOMA-IR, un rapporto tra glicemia e insulina), la prevalenza complessiva delle alterazioni del metabolismo del glucosio è risultata del 39.2%. La prevalenza aumenta significativamente con la severità degli stadi e in caso di obesità, interessando oltre il 50% della popolazione in caso di stadio 3 oppure di obesità. Abbiamo identificato un solo caso di diabete mellito, mentre abbiamo riscontrato una condizione di ridotta tolleranza al glucosio solamente nel 4% dei casi dei pazienti che sono stati sottoposti a studio metabolico con curva da carico di glucosio (OGTT), nonostante l’elevata prevalenza di obesità: questo supporta ancora una volta che l’alterazione prevalente in questa popolazione è l’insulino-resistenza.
Questa condizione, nelle donne affette da lipedema, va ricercata con ancor più attenzione considerando che vi è una maggior prevalenza di irregolarità del ciclo mestruale, come l’oligo-anovulazione (che è presente in un terzo delle nostre pazienti) e la sindrome dell’ovaio policistico (presente in oltre il 17% di casi), quadri clinici in cui è nota una maggior predisposizione allo sviluppo di alterazioni del metabolismo glucidico [15].
Alcune caratteristiche del Lipedema, come la tendenza alla formazione di lividi ed ecchimosi, il dolore agli arti inferiori, l’affaticamento con il movimento, l’obesità addominale specie se in presenza di repentino aumento ponderale e la presenza di gibbo dorso-cervicale, potrebbero essere elementi sufficienti a richiedere l’esclusione della presenza di ipercortisolemia.
Nella nostra popolazione non abbiamo diagnosticato casi di ipercortisolismo, tuttavia è stato riportato un peggioramento del quadro clinico in seguito all’assunzione di terapie cortisoniche e anche che tra le pazienti da noi seguite vi siano dei casi di pregressa sindrome di Cushing. Ed a questo proposito, è interessante aver notato che la presenza di gibbo dorso-cervicale suggerisce un interessamento del Lipedema anche degli arti superiori, essendo un riscontro frequente e quasi esclusivo osservato in questo caso. Non sono emerse alterazioni significative dei livelli sierici di gonadotropine, estradiolo e progesterone, risultati compatibili con la fase del ciclo mestruale o con lo stato menopausale.
Complessivamente, considerando i livelli di testosterone totale, androstenedione, DHEA-S e Free Androgen Index (FAI), la prevalenza di iperandrogenemia nella nostra popolazione è risultata paragonabile a quella stimata nella popolazione generale.
Infine, come dato già descritto in letteratura [3], l’ipotiroidismo è risultato un frequente riscontro anche nella nostra popolazione, presente in circa il 23% dei casi. Ed anche in questo caso, il riscontro è più frequente negli stadi clinici più severi, interessando il 34.2% dei casi in stadio III e, come atteso è più frequente anche in caso di obesità (29.3%). Ma il dato più importante, in quanto non noto ed inaspettato, è stato il riscontro di tiroidite cronica autoimmune in oltre il 35 % della popolazione studiata, ed in questo caso, senza differenze di prevalenza tra gli stadi clinici. Questo dato, che non è mai stato riportato prima in letteratura in merito al Lipedema, potrebbe essere rilevante non solo per le conseguenze connesse alla patologia in sé, ma anche perché è già stata descritta un’associazione tra malattie autoimmuni e altre malattie del tessuto adiposo, come nel caso della lipodistrofia generalizzata acquisita [16]. Un altro aspetto che potrebbe essere rilevante è anche il possibile link tra i processi immunitari ed infiammatori con il tessuto adiposo, dal momento che il tessuto adiposo svolge un ruolo fondamentale in questo senso, producendo numerosi peptidi attivi, tra i quali, ad esempio, leptina e adiponectina, e numerose citochine con effetti sui processi infiammatori.
Tra le comorbidità osservate nella nostra popolazione, la più frequente è stata il riscontro di insufficienza di Vitamina D che abbiamo rilevato nel 84.6% delle pazienti. In questo caso il dato non sorprende per più motivazioni, tra le quali la nota alta prevalenza dell’insufficienza di Vitamina D nella popolazione generale e che aumenta ancor più nella popolazione femminile e in caso di obesità [17]. Tuttavia, in presenza di Lipedema, a nostro parere, il suo riscontro potrebbe avere una maggior rilevanza clinica con un’implicazione sull’indicazione al trattamento con supplementi rispetto a quanto indicato nella popolazione generale, perché potrebbe essere un fattore favorente lo sviluppo di alcuni sintomi caratteristici della malattia, tra i quali, il dolore e l’astenia spesso riferiti dai pazienti ed essere implicata nel processi gluco e lipo-metabolici ed infiammatori.
Su un ultimo aspetto ci vorremo soffermare: è possibile parlare di prevenzione della malattia o del suo peggioramento? Al momento, con i dati che abbiamo a nostra disposizione, dobbiamo considerare due aspetti: la familiarità e la relazione con il peso corporeo. Primo punto: nella nostra popolazione abbiamo riscontrato la presenza di familiarità positiva (fino al terzo grado) in oltre l’80% dei casi. In questi casi, la familiarità era materna (40%), paterna (33%), presente in entrambi i rami (5%) ed in più rari casi presente solamente nelle in sorelle oppure nelle figlie (4%), senza chiara evidenza nelle generazioni precedenti. Secondo punto: abbiamo visto che l’incremento ponderale è la prima causa di peggioramento della malattia, tanto quanto la gravidanza e più dell’utilizzo degli estroprogestinici e che in caso di obesità vi è una maggior prevalenza di comorbidità. Vi è tuttavia un aspetto ancora più rilevante che possiamo estrapolare dall’analisi dei dati sulla nostra popolazione, ossia che se è presente sovrappeso già al menarca l’esordio del lipedema è anticipato rispetto a chi non è in sovrappeso e lo stadio della malattia in età adulta risulta più severo.
Alla luce di queste considerazioni, diventa quindi fondamentale il riconoscimento del rischio di sviluppo della malattia nei familiari delle donne che prendiamo in cura nelle nostre cliniche e considerare l’estrema importanza che si possa agire prima che la malattia si manifesti o che peggiori, già in età pre-adolescenziale. Ulteriori studi e valutazioni in relazione all’esordio, alle caratteristiche cliniche e all’evoluzione della patologia dovranno essere effettuati per confermare quanto emerso da queste nostre osservazioni. Tuttavia, l’esperienza clinica quotidiana ci insegna che sta emergendo sempre più l’importanza di un’approfondita valutazione multidisciplinare del paziente affetto da Lipedema, che deve considerare oltre alla valutazione linfologica, anche il punto di vista endocrino-metabolico, in particolare se presente un BMI aumentato. In caso di obesità, infatti, indipendentemente dalla presenza del lipedema, lo studio del paziente è già stabilito da Linee Guida endocrinologiche riconosciute a livello internazionale [14]. Ma allo stato attuale, riveste ancora più rilevanza considerando i primi promettenti dati che stanno emergendo sul potenziale ruolo dell’utilizzo dei farmaci GLP-1 agonisti [18]: il trattamento farmacologico delle comorbidità, quali obesità ed insulino-resistenza, potrebbe essere una potente arma terapeutica da associare al trattamento conservativi o chirurgici che già hanno mostrato un’elevata efficacia [18].
